Farmakološki tretmani za lečenje SARS-CoV-2 infekcije

Na osnovu naučnog rada: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727

Pandemija COVID-19 predstavlja najveću svetsku zdravstvenu krizu ovog veka još od izbijanja pandemije influenze 1918. godine. Trenutno ne postoji lek niti vakcina za COVID-19.  Brzina i broj kliničkih ispitivanja pokrenutih radi otrkića potencijalnih terapija za COVID-19 ističu i potrebu i sposobnost da se prikupe kvalitetni dokazi čak i za vreme pandemije. 

Hlorokvin i hidroksiklorokin 

Hlorokvin i hidroksiklorokin su lekovi koji se koriste za prevenciju i lečenje malarije, lupusa i reumatoidnog artritisa. Ne postoje kvalitetni dokazi o lečenju SARS i MERS infekcije  hlorokvinom i hidroksihlorokvinom. U Kini je pomoću hlorokvina uspešno izlečeno više od 100 pacijenata obolelih od COVID-19. Međutim, podaci kliničkog ispitivanja i ishoda još uvek nisu dostupni, što sprečava validaciju studije. 

U Francuskoj je sprovedeno ispitivanje na 36 pacijenata (20 pacijenata u interventnoj grupi  i 16 u kontrolnoj grupi) i pokazalo se poboljšanje kod osoba koje su uzimale hidroksihlorokvin. Pacijenti u interventnoj grupi dobijali su 200 mg hidroksihlorokvina na 8 sati, dok su pacijenti u kontrolnoj grupi dobijali standardnu terapiju za ublažavanje simptoma infekcije. Nakon 6 dana 70% (14/20) pacijenata u interventnoj grupi bilo je asimptomatično. Autori takođe navode da se kombinacija hidroksihlorovina sa azitromicinom kod šest pacijenata pokazala superiornijom (6/6, 100%)  u poređenju sa monoterapijom hidroksihlorokvinom (8/14, 57%).

Uprkos obećavajućim rezultatima, ova studija ima i nekolio ograničenja: 

• Mala veličina uzorka (samo 20 pacijenata u interventnoj grupi od kojih je samo 6 pacijenata primilo kombinovanu terapiju hidroksihlorokvina i azitromicina).
• 6 pacijenata iz interventne grupe isključeno je iz analize zbog prevremenog prekida lečenja ili netolerancije na lekove.
• Dugoročno praćenje ishoda je ograničeno. 

Ova ograničenja u kombinaciji sa mogućim kardotoksičnim efektom kombinovane terapije ne podržava usvajanje ovog režima lečenja bez dodatnih studija. 

Studija rađena u Kini, koja je obuhvatila ispitivanje na 30 pacijenata, pokazala je nije bilo razlike u ishodima između interventne grupe koje je primala 400 mg hidroksihlorokvina 5 puta na dan u kombinaciji sa standardnom terapijom (upotreba interferona i drugih antivirusnih lekova) i kontrolne grupe (87,7% u odnosu na 93,3%). 

U lečenju COVID-19 farmakokinetička studija preporučila je optimalni režim doziranja hidroksihlorokvina od 400 mg dva puta dnevno tokom jednog dana, a zatim 200 mg dva puta dnevno. Suprotno tome, na osnovu kliničkog iskustva sa Whippleovom bolesću, preporučuje se dnevna upotreba hidroksihlorokvina od 600 mg. 

Za sada nisu zabeleženi štetni efekti za preporučenu dozu hlorokvina za lečenje SARS-CoV-2 infekcije (39). Genralno, primena hlorokvina i hidroksihlorokvina u trudnoći smatra se sigurnom. 

Lopinavir / Ritonavir i drugi antiretrovirusni lekovi 

Lopinavir / ritonavir, konbinacija lekova namenjena lečenju HIV-a, pokazala se efikasna za in-vitro lečenje nekih koronavirusa. 

Rani izveštaji o upotrebi lopinavira / ritonavira za lečenje SARS-CoV-2 infekcije su uglavnom mala, retrospektivna istraživanja bez rendomizacije, što otežava utvrđivanje direktnog efekta lečenja. 

Najčešće korišćeno i preporučeno doziranje lopinavir/ ritonavir za lečenje SARS-CoV-2 infekcije je 400 mg / 100 mg dva puta dnevno u trajanju od 14 dana. S obzirom na značajne interakcije lekova i potencijalne neželjene reakcije, neophodno je oprezno koristiti i dobro pratiti pacijena prilikom upotrebe ovih lekova. Neželjeni efekti lopinavir/ ritonavira uključuju gastrointestinalne tegobe poput mučnine i proliva (do 28%) i hepatoksičnost (2-10%). 20-30% COVID-19 pacijenata ima povišene transaminaze, što može da pogorša negativne efekte terapije. Nedavno objavljena nasumična kontrolna studija pokazala je da je odprilike 50% pacijenata koji uzimaju lopinavir/ ritonavir  iskusilo neželjene efekte, a 14% je prekunulo terapiju zbog gastrointestinalnih proglema. Povišen nivo alanin transaminaza izazvan lekovima posebno je alarmantan jer može pogoršati probleme sa jetrom i predstavlja kriterijum isključenja iz studija. 

Ribavirin 

Sistematički pregled literature o lečenju SARS-a ribavirinom pokazao je neupadljive rezultate u 26 od 30 studija, od kojih su 4 studije pokazale štetne efekate uključujući i hematološku i jetrenu toksičnost.  U lečenju MERS-a, ribavirin, uglavnom u kombinaciji sa interferonom, nije pokazao vidljive efekte. Neubedljivi podaci o efikasnost ribavirina kao mod lečenja SARS i MERS infekcija ukazuje na to da lek verovatno ima ograničenu vrednost u lečenju COVID-19. 

Oseltamivir 

Oseltamivir se koristi za lečenje influenze (gripa) i nema dokumentovanu in-vitro aktivnost protiv SARS-CoV-2 infekcije. 

Umifenovir 

Umifenovir je lek namenjen lečenju i profilaksi gripa. Trenutna doza od 200 mg na 8 sati za lečenje gripa i SARS-CoV-2 infekcije se proučava (NCT04260594). Lečenje 67 SARS-CoV-2 pozitivnih pacijenata umifenovirom u prosečnom trajanju od 9 dana u Kini je bilo povezano sa manjom stopom smrtnosti i višom stopom otpusta iz bolnice u poređenju sa pacijentima koji nisu uzimali umifenovir. 

Remdesivir 

Remdesivir je prvenstveno namenjen za lečenje Ebole, međutim, upotreba remdesivira za lečenje COVID-19 je takođe zabeležena. Klinička ispitivanja su u toku. Cilj je da se utvrdi bezbednost i antiviralna aktivnost remdesivira kod pacijenata sa blagim, srednjim i teškim simptomima SARS-CoV-2 infekcije (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705). Od posebnog značaja je dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija NCT04280705, koja se uporedo sprovodi na više od 100 mesta u svetu. Trenutna terapiska doza je 200 mg remdesivira intravenski prvi dan praćena dnevnom infuzijom od 100 mg tokom hospitalizacije. 

Favipiravir 

Favipiravir inhibira RNA polimerazu, zaustavljajući replikaciju virusa. Doza favipiravira varira u zavisnosti od infekcije. Za lečenje COVID-19 predlaže se raspon doze od 2.400 do 3.000 mg na 12 sati x 2 doze, a zatim doza održavanja od 1.200 do 1.800 mg na 12 sati. Kliničko iskustvo sa upotrebom favipiravira za lečenje SARS-CoV-2 infekcije je ograničeno. Jedno istraživanje uporedilo je favipiravir (n=120) sa umifenovirom (n=120). Kod osoba sa umerenom infekcijom zapažene su razlike u kliničkom oporavku sedam dana nakon upotrebe terapije u favipiravir grupi (71,4% ) u poređenju sa umifenovir grupom (55,9%). Nije bilo značajne razlike kod pacijenata sa umerenoteškim i teškim simptomima. Dodatna ispitivanja su neophodna kako bi se potvrdila efikasnost favipirava u lečenju SARS-CoV-2 infekcije.